健康人的下呼吸道通常也有口腔共生菌群，系统免疫和抗肿瘤免疫反应增强
在既往观念里，健康人的口腔和上呼吸道是有定植菌群，但是下呼吸道是无菌状态的。记得曾经看过一篇下呼吸道菌群与肺癌关系的研究，当时还是十分惊讶的，近期又读到一篇研究下呼吸道菌群失调影响肺癌进展的文章发表在 Cancer Discovery上，今天我们来看一看 肺里的细菌是如何影响肺癌进展的？肺里的细菌又是如何影响免疫的？
图源：Cancer Discovery 官网
免疫治疗给肺癌患者带来的收益已被证实，但是仍存在 40%-60% 的肺癌患者在免疫治疗中是无应答或者会产生耐药性的。一些研究认为免疫治疗的应答与肠道菌有关。
举个例子，在肿瘤科抗生素和免疫治疗的应用似乎水火不容，因为免疫治疗同时应用抗生素的患者预后差，研究结果提示抗生素可能影响了肠道菌群，进而影响了免疫治疗疗效：
Matson 等人发现，在黑色素瘤中，PD-1 治疗应答患者的长双歧杆菌、产气柯林斯菌和屎肠球菌的丰度更高。
Gopalakrishnan 等人发现，肠道中细菌多样性更高、瘤胃菌科相对丰度增加的患者，免疫和抗肿瘤免疫反应增强。
Routy 等人发现 A. muciniphila 的相对丰度与免疫治疗的良好临床响应有关。
但是相比肠道菌群，下呼吸道的菌群是否与肺部免疫更为相关呢？
既往有研究发现，健康人的下呼吸道通常也有口腔共生菌群，比如普氏菌、韦永氏球菌属。口腔共生菌群富集为特征的下呼吸道菌群失调与正常人的宿主炎性反应相关。
这种下呼吸道菌群失调的特征也被发现可用于区分肺癌患者和良性肺结节患者。
更为重要的是，在人体内和体外试验中发现菌群失调的特征似乎可以驱动 NSCLC 转录调控 （PI3K 和 MAPK）包括 P53 突变通路。
该研究招募了 148 名肺结节患者，其中 15 例肺转移癌，12 例良性肺结节，38 例其他良性诊断，83 例最终确诊肺癌。研究结果发现：
在肺癌中，下呼吸道菌群群与口腔共生菌的富集经常发生，体外模型支持这些细菌中的一些可以触发与致癌相关的宿主转录组特征。
转录组学显示这种下呼吸道菌群失调的特征与 IL-17、PI3K、MAPK 和 ERK 通路上调相关，而小韦荣球菌与之最为相关。
在 KP 小鼠模型（常用的自发肺癌小鼠模型）中，下呼吸道小韦荣球菌可导致生存期缩短、肿瘤负荷增加、IL-17 炎性表型以及激活免疫检查点标志物。
笔者思考
相比肠道菌群，呼吸道菌群是否与肺癌或者肺部炎症等更为相关？这个问题现在可能还不清楚。不过随着检测技术的提升，下呼吸道也存在细菌这个观点似乎已被接受了。在其他的研究中，也有涉及下呼吸道菌群对天然免疫、获得性免疫以及不同疾病中的作用。
相比肠道微生物，呼吸道微生物如何人为干预呢？是否有作为肺癌免疫治疗相关的 biomarker 的潜能呢？仍有很多问题有待探索，很多问题也有待进一步证实。
本文首发：Frontier Lung Cancer
参考文献
1. Cancer Discov，2020 Nov 11；CD-20-0263.doi： 10.1158/2159-8290.CD-20-0263.
本文相关词条概念解析：
菌群
菌群所属现代词，指的是大量真菌或细菌形成肉眼可见的集团。
肺癌
肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮。指的是肺部组织内细胞生长失去控制的疾病。这种细胞生长可能会造成转移，就是侵入相邻的组织和渗透到肺部以外。
